什么是随机双盲多中心实验？

1. 什么是随机双盲多中心实验？

美国病毒基因公司在北京地坛医院非法试验治疗艾滋病药物一事，一年前已经闹得沸沸扬扬。最近由于英国《自然》杂志做了报道，重新引起人们的关注（见《北京科技报》2005年6月1日报道《艾滋病药物人体试验再受关注》）。病毒基因公司驻北京负责人向《中国新闻周刊》提供了一份据称由“第三方”做的临床试验报告。记者将该报告拿给我看，我看后指出，没有必要太深地去看它的相关实验数据，因为样本太小（仅34名患者），而且缺乏双盲的对照组试验，结果说明不了什么问题。 

在一般人的心目中，要试验一种药物的疗效，是很简单的一件事。只要找一批病人，对他们用药，看看能不能把他们的病治好，不就得了？在以前，医生的确是用这种办法做临床试验的，有时也能够有很明确的结果。1885年7月6日，巴斯德做了一次被认为是历史上最著名的临床试验，给一位9岁的男孩注射了狂犬病疫苗。这名男孩在两天前被一头狂犬严重咬伤。在随后的10天内，巴斯德给这名男孩共注射了12次疫苗。几天后，男孩便康复回家了。第二年3月1日，巴斯德向法国科学院报告了他对狂犬病的治疗结果，呼吁建立狂犬病疫苗中心。到1890年，世界各国许多地方都建立了狂犬病治疗中心。 

由于人们在得了狂犬病之后必死无疑，死亡率百分之百，而巴斯德治疗的狂犬病人却活了下来，因此不难得出结论，巴斯德的疗法是卓有成效的。但是这个著名的试验也是一个很不寻常的事例。能够起死回生的灵丹妙药极为罕见。药物通常只是用来减轻、消除症状，减少病痛，降低死亡的危险。对绝大多数疾病来说，药物疗效并不是非此即彼、要么有效要么无效没有中间状态那么简单。这时候，要判别药物的疗效，就困难得多。 

有很多因素会影响到人们对药物疗效的认定。许多疾病都能够自愈，例如感冒、失眠症，不必治疗也会痊愈。甚至像癌症这样的所谓“不治之症”，也有一部分病人会自愈。还有许多疾病的状况受病人的心理因素的影响很大，给病人服用并无药效的假药（“安慰剂”），也会出现一定的疗效，有时能达到30％甚至更高。有些慢性病，病情自己会时好时坏。而像心肌梗死、中风这种能致命的疾病，其死亡率与年龄、性别、生活习惯等多种因素有关，波动很大，难以对个体做出预测。还有一些疾病的病情好坏，取决于病人的自述或医生的主观判断，其结果很容易受到病人或医生的主观愿望的影响而出现偏差。 

为了避免上述因素，在临床测试一种新药的疗效时，就必须精心设计试验方案，进行对照试验。在对照临床试验中，一组病人接受新药治疗，其他组——对照组——可以有不同的形式，分成不接受任何药物治疗、接受安慰剂治疗、接受已有药物的治疗或不同剂量的新药治疗组，然后比较不同组的结果。其中最基本的对照组是安慰剂对照组，即使用外观应与试验的新药相同或相似，而又不含任何药理活性物质的制剂（其主要成分通常是淀粉或生理盐水），这样可以最大限度地消除心理因素对药物疗效的影响，是新药临床试验必须遵循的一个基本原则。 

在做对照试验时，为了尽量避免主观偏差，还需要遵循其他一些原则。在有可能影响药物效果的各个方面，新药组和对照组的病人都应该相同或相似，例如所有的病人都必须患有相同的疾病，或处于同一疾病的相同发病阶段。而且，新药组和对照组的病人的年龄、体重、健康状况、接受其他治疗的情况等各个方面也应该尽量相似。 

为了做到这一点，必须遵循“随机化”原则，即参加临床试验的所有病人被随机地分配到不同的组，病人将进入哪一组完全由随机产生的编号来决定，而不是人为地挑选哪些病人进入新药组，哪些病人进入对照组。如果参加试验的病人群体足够大，随机化分配的结果将会使新药组和对照组的病人有相似的特点。否则，如果由研究人员来挑选的话，就可能有意无意地把病情较轻的病人挑选入新药组，使得新药组的疗效过于显著。 

在临床试验中，一方面，如果新药组病人知道自己吃的是新药而对照组病人知道自己吃的是无效的安慰剂，那么心理因素就可能对两组病人的疗效分别产生正面和负面的影响。另一方面，研究人员为了能得到好结果，有意无意地可能会对新药组病人更精心护理或施加暗示影响病人，在判定疗效时，会倾向于更正面评价新药组病人，更负面评价对照组病人，只收集对新药有利的数据而忽视不利的数据等等。为了避免出现这种偏差，在临床试验中还必须遵循“盲法原则”。 

如果病人不知道但是研究人员（医生、护士和数据分析人员）知道谁服用的是新药谁服用的是安慰剂，这是“单盲”，但是如果研究人员和病人都不知道分组情况，则属于“双盲”。双盲是避免主观偏差的最好办法。在双盲的情况下，分组情况由第三方人员掌握，医生、护士在“盲态”下给病人使用药物或安慰剂，观察疗效和收集病人的数据，然后把资料交给同样处于“盲态”的数据分析人员去分析。只有在最后需要比较新药组与对照组的疗效时，才会解除“盲态”，让研究人员和病人知道分组情况。 

有时候，通过其他方式（例如临床经验积累、仔细的观察）也能够发现药物的疗效，但是这样的发现往往是不可靠的，不足以得出科学的结论。随机的、双盲的、有对照的临床试验虽然不是发现药物疗效的唯一方法，却是能够确定药物疗效的最可靠的方法。

2. 什么是随机对照双盲试验？

什么是随机对照双盲试验？ 
  
 
  
  
 过去几个月，新冠肺炎从爆发到全球流行，几乎改变了我们的生活方式，同时也在转变着我们的想法，我们的观点。比如让更多人开始关注起生命科学，药物研究乃至及科研工作者本身。毋庸置疑，科学研究将决定和改变未来的一切。而当前特殊时刻，每个新药的研制进展都会牵动大众的心。在家频繁刷新闻时经常看到“某某新药进入临床随机对照双盲试验”，也会看到某些海外人士批判“某中成药的疗效并未经过随机双盲检验”等等。
  
 那么到底什么是“随机双盲对照试验”，为什么在研究中显得那么重要那么权威呢？这里有几个核心词汇，经过文献调研后一一解释下，或许大家就清楚明白了。
  
 [if !supportLists]1、[endif] 随机 ，指将受试者（也就是实验对象，临床上就是参加试验的病人）进行随机分组。与人为挑选分组相比，随机分组更能避免研究者主观影响。实施方法通常是先将实验对象编号，然后获取相同数量的随机数字，并将随机数字分成需要的机组，通常至少2组。随机数字来源可以使随机数字表，也可以采用数据统计软件如SPASS，EXCEL等产生。值得一提的是，随机数字产生可能不像普通人想象的那么容易简单，真正的随机数字很难获取，一般通过一些物理化学现象产生，如核裂变。研究中采用的随机数字基本都是近似随机数字，通过某些方式计算得到的。
                                          
 图1 采用Excel得到的随机数字表
  
  对照 ，指为了排除试验系统误差的影响，在试验组之外安排对照组，根据目的不同常分为空白或控制对照组，条件对照组，也有自身对照及相互对照。最为常用常见的就是控制对照了。受试对象随机分组之后，比如分为两组，一组为实验组，另外一组为对照组，在实施时实验组自然是施加某研究因素条件，空白组就除去这个因素条件外，其余与实验组等同处理。这样最后获得的实验效果就能更客观地归结于这个研究因素了。通俗点说，比如农民伯伯要看看化肥的效果怎么样，只要和没用化肥的相邻地块上作物产量比一比就清楚了，或和用了其他牌子的或农家肥的相邻田地庄家比一比。这就是简单的对照试验。在临床上更严谨些，通常采用没有生物活性的安慰剂，可能主要考虑消除心理因素对研究结果影响。毕竟人体是复杂生命系统，心理情绪都能影响到生理过程，生病了服药治疗和不服药区别还是很大的。
  
  双盲 ，指研究者与实验者都不知道受试对象编号及分组情况，从而同时消除了研究人员及受试者主观意识在实验过程中的影响，以求得到更客观真实的研究结果。这并不难理解，让人可能疑惑的地方可能是怎么实施的问题，毕竟双盲都是“看不见”。我自己初见之下也没想清楚，后来与一同学G博士探讨，原来实施过程是承包给第三方机构完成，即有专门的药物试验公司来实施。试验结束后，统计各种试验指标和结果呈现给研究者，即所谓的揭盲。这时研究者才清楚某个编号病人采取何种治疗方法，是给目标药物还是安慰剂，它的效果怎么，进一步可以分析两组有没有显著性差异。当然这就涉及到一些数理统计方便的知识了。
  
 说到这里，想必大家都清楚了什么是随机双盲对照试验了。这种方法对药物应用研究很重要，是评价药物效果好办法，也是世界通用的试验方法。我想这也是科学研究中追求客观真理的一种极致体现。
  
 或许我们仍然对随机双盲对照试验不甚了解，但是我们在生活当多几分理性和实事求是。追寻客观真理，求真到极致，这或许就是某种科学精神。这里权当简易科普，不严谨乃至错漏之处，敬请批判。
  
 
  
  
 主要参考文献：
  
 《医学科研方法与论文写作》，殷国荣、王斌全、杨建一主编，科学出版社